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12 de Janeiro de 2018.

O que são?

Os testes de multiparâmetros para a expressão gênica do câncer de mama avaliam grupos específicos de genes existentes em tecido de tumores malignos para predição de prognóstico, recorrência e metástases de câncer, assim como para orientar o tratamento. Esses testes visam ao desenvolvimento de uma abordagem personalizada para o cuidado dos pacientes. Os cânceres podem ser definidos como o crescimento descontrolado de células anormais. Cada câncer de mama apresenta sua própria estrutura genética que é distinta daquela do tecido normal que o cerca. Os genes do tumor regulam quão rápido será seu crescimento, a probabilidade de haver metástase e disseminação pelo organismo, se o seu crescimento depende ou não de estrogênio ou de progesterona, se o tumor expressa excessivamente determinadas proteínas, como a Her-2/neu, e como vai responder aos diferentes tratamentos.

A regulação dos genes tumorais é feita por meio de expressão gênica – o momento e a quantidade de produção de ácido ribonucleico (RNA) e de proteínas específicos desses genes. Dentre os padrões de expressão gênica estão aumento e/ou redução da expressão (suprarregulação, infrarregulação) dos genes responsáveis pela produção das proteínas. Os testes com multiparâmetros da expressão gênica medem os produtos de múltiplos genes tumorais ao mesmo tempo. O resultado é um padrão de expressões gênicas que é consolidado em um escore. O escore é então usado para ajudar na predição do comportamento provável do tumor.

Por que esses testes são importantes?

 O câncer de mama é aquele diagnosticado com maior frequência nas mulheres, excluindo o câncer de pele, e é a segunda principal causa de morte. A American Cancer Society, dos EUA, estima que 182.460 novos casos de câncer invasivo de mama e 67.770 casos de câncer de mama in situ seriam diagnosticados em 2008 e que 40.480 mulheres e 450 homens morreriam de câncer de mama, naquele país.

A chave do sucesso nos casos de câncer de mama é sua detecção e tratamento precoces além da adaptação da abordagem terapêutica para cada individuo e tipo de câncer. Alguns cânceres são mais agressivos, alguns apresentam receptores de estrogênio ou de progesterona que promovem seu crescimento na presença desses hormônios, outros expressam excessivamente a proteína Her-2/neu, alguns são mais sensíveis à quimioterapia e outros menos sensíveis. O tratamento do câncer de mama normalmente é feito associando cirurgia, radioterapia, quimioterapia, hormonioterapia, terapia alvo e, algumas vezes, terapia biológica.

A escolha dos tipos de tratamento de câncer de mama é feita com base em diversos fatores:

  • Idade e estado geral de saúde da paciente
  • Tamanho do tumor
  • Presença ou não de receptores de estrogênio e de progesterona
  • Expressão excessiva de Her-2/neu
  • Grau do tumor (quão normais ou anormais são as células tumorais)
  • Estadiamento do câncer – se está localizado (estágios I e II), se houve invasão dos tecidos próximos (estágio III), ou disseminação a outros órgãos (estágio IV)
  • Se há células cancerígenas nos linfonodos próximos do tumor

As pacientes com cânceres pequenos e localizados que não tenham se disseminado aos linfonodos podem ou não ser tratadas com terapias adjuvantes – tratamentos sistêmicos adicionais como quimioterapia e/ou tamoxifeno (para cânceres sensíveis a hormônios) – a fim de reduzir o risco de que algumas células cancerígenas possam ter escapado ao tratamento e causar recidiva mais tarde. As terapias adjuvantes não são efetivas em todos os tipos de câncer. Os testes com multiparâmetros de expressão gênica têm como objetivo primário auxiliar a avaliar o prognóstico da paciente e o risco de recorrência do câncer de mama e, secundariamente, fornecer ao médico informações sobre o possível benefício que cada paciente poderá obter com a quimioterapia adjuvante.

Os testes com multiparâmetros de expressão gênica para câncer de mama são relativamente recentes. Requerem uma quantidade mínima de tecido do tumor e processamento específico da amostra. Todos eles atualmente são usados apenas em cânceres que não se tenham disseminado aos linfonodos e cada um foi desenvolvido para ser usado em populações específicas de pacientes. Esses testes potencialmente ajudam a identificar os pacientes com risco máximo e mínimo de recorrência, mas sua utilidade clínica plena ainda não foi estabelecida.

Há diversos testes com multiparâmetros de expressão gênica em desenvolvimento, mas a maioria ainda é considerada experimental. Um desses, o MammaPrint, foi liberado pela Administração de Drogas e Alimentos (FDA), dos EUA, para ser comercializado. O Oncotype DX foi incluído na atualização de 2007 das recomendações para uso de marcadores tumorais para câncer de mama da American Society of Clinical Oncology (ASCO) para ser usado para prever o risco de recorrência em pacientes tratadas com tamoxifeno. A ASCO acreditava que o teste MammaPrint e diversos outros de expressão gênica usando multiparâmetros, inclusive a assinatura Rotterdan e a razão de expressão gênica para câncer de mama, seriam promissores, mas ainda necessitavam de dados adicionais para definir sua utilidade clínica antes que pudessem ser recomendados. O National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e a National Breast Cancer Coalition (NBCC), dos EUA, também reconhecem o potencial desses testes, mas acreditam que há necessidade de mais pesquisas para corroborar seu uso clínico.

As pesquisas prosseguem com diversos ensaios clínicos de grande porte, como o TAILORx (Trial Assigning Individualized Options for Treatment) que irá comparar a hormonioterapia adjuvante com a terapia químio-hormonal adjuvante em mulheres com risco intermediário no escore de recorrência do Oncotype DX, e o ensaio MINDACT (Microarray In Node-Negative Disease may Avoid Chemotherapy) que irá comparar o teste MammaPrint com critérios clínicos e patológicos para escolha de pacientes para quimioterapia. Esses ensaios irão delinear a utilidade clínica dos testes e avaliar sua capacidade de orientar o tratamento do câncer de mama, mas os resultados só estarão disponíveis em alguns anos.

Exames

Oncotype DX
O Oncotype DX  é o perfil de expressão de 21 genes, dos quais 16 estão relacionados com câncer e cinco são usados como referência.
Utilidade:
Avalia a probabilidade de recorrência do câncer de mama e o benefício da quimioterapia adjuvante.
Tipo de paciente/tumor:
Pacientes recentemente diagnosticados com câncer em estágio I ou II, positivo para receptor de estrogênio e negativo para comprometimento de linfonodos, a serem tratados com tamoxifeno.
Tipo de amostra:
Tecido tumoral fixado em formalina, embebido em parafina.
Método:
RT-PCR (reação em cadeia de polimerase via transcriptase reversa) quantitativa.
Resultados:
Os resultados calculados apontam um escore de recorrência” entre 0 e 100, sendo que valores abaixo de 18 definem risco baixo de recorrência à distância no prazo de dez anos; acima de 31, risco alto; e entre 18 e 30, risco intermediário. Os pacientes com escore de alto risco têm maior chance de serem beneficiados com a quimioterapia adjuvante.
Estado do exame:
Disponível em laboratório.

MammaPrint
O MammaPrint é um painel que mede em triplicata a expressão de 70 genes relacionados com câncer, além de medir genes referenciais (genes de normalização e controles negativos).
Utilidade:
Predizer a probabilidade de recorrência de câncer de mama no período de cinco a dez anos.
Tipo de paciente/tumor:
Paciente recentemente diagnosticado, com menos de 61 anos de idade, com câncer em estágio I ou II que tenha tamanho igual ou inferior a 5 centímetros (2 polegadas) de comprimento e linfonodos negativos.
Tipo de amostra:
Amostra tumoral recente congelada com mínimo de 30% de células malignas.
Método:
Microarranjo de DNA
Resultados:
Cálculo do índice MammaPrint e estabelecimento de escore de prognóstico como sendo de baixo risco ou de alto risco.
Estado do exame:
Liberado pela FDA; comercialmente disponível em um local – na Holanda.

Razão da expressão gênica para câncer de mama. Razão de dois genes, H/I ou HOXB13/IL17BR
A razão da expressão gênica para câncer de mama é um teste da expressão de dois genes que avalia a razão ou proporção H:I de expressão do gene homeobox (HOXB13) e do gene do receptor da interleucina 17B (IL-17BR).
Utilidade:
Auxiliar na predição de recorrência do câncer de mama.
Tipo de paciente/tumor:
Pacientes recentemente diagnosticados com câncer de mama positivo para receptores de estrogênio e negativo para acometimento de linfonodos.
Tipo de amostra:
Tecido tumoral fixado em formalina, embebido em parafina.
Método:
RT-PCR quantitativo.
Resultados:
Relatado como uma proporção H:I correspondente a risco de recorrência em 5 anos. O risco aumenta quando a proporção aumenta.
Estado do exame:
Comercialmente disponível, mas a ASCO recomenda que sejam obtidos mais dados de suporte sobre a utilidade clínica.

Painel de 76 genes da assinatura gênica de Rotterdam
Este teste é um ensaio sobre a expressão de 76 genes. Sessenta genes são usados para avaliar amostras de tecido positivo para receptor de estrogênio e 16 genes para avaliar amostras negativas para receptor de estrogênio.
Utilidade:
Predição de risco de recorrência de câncer de mama.
Tipo de paciente/tumor:
Pacientes com câncer de mama negativo para acometimento de linfonodos.
Tipo de amostra:
Amostra de tumor recente congelada.
Metodo:
Microarranjo da expressão de RNA.
Resultados:
Razão de risco para recorrência à distância.
Estado do exame:
Em processo de pesquisa; não está disponível comercialmente.

Perguntas frequentes

1. O que ocorre se meu câncer de mama não reunir os critérios para o teste com multiparâmetros para expressão gênica?
Caso não reúna, esse teste em particular não poderá ser usado. Futuros achados experimentais talvez deem suporte ao uso do teste em outras populações de pacientes, mas atualmente os critérios devem corresponder aos dados que corroboraram a utilidade desses testes.

2. Devo realizar mais de um desses testes de expressão gênica?
Em geral, isso não é necessário. Embora os testes atualmente disponíveis não se sobreponham uns aos outros nos genes que avaliam, os achados de todos objetivam estratificar o risco de recorrência do câncer de mama.

3. Pode-se utilizar um teste de sangue para realizar um teste com multiparâmetros de expressão gênica?
Os testes de sangue podem ser usados para avaliar outros aspectos do câncer de mama, mas não para testar a expressão gênica. O que se está avaliando é a probabilidade de comportamento do tumor e, assim, é necessário que haja tecido e células tumorais.

Páginas Relacionadas

Neste site
Exames: Hormone Receptor Status, BRCA-1 and BRCA-2, Her-2/neu, Marcadores Tumorais
Estados clínicos/doenças: Câncer de Mama

Em outros sites da Internet
National Cancer Institute: Breast Cancer
Centers for Disease Control and Prevention: Breast Cancer
American Cancer Society, Detailed Guide: Breast Cancer
OncologySTAT: Breast Cancer Resources
National Center for Biotechnology Information: What is a Genome?

Fontes deste artigo

NOTA: Este artigo se baseia em pesquisas que incluíram as fontes citadas e a experiência coletiva de Lab Tests Online Conselho de Revisão Editorial. Este artigo é submetido a revisões periódicas do Conselho Editorial, e pode ser atualizado como resultado dessas revisões. Novas fontes citadas serão adicionadas à lista e distinguidas das fontes originais usadas.

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Gregory J. Tsongalis, Ph.D., HCLD, FACB. Director, Molecular Pathology, Co-Director, Pharmacogenomics Program, Associate Professor of Pathology, Dartmouth Medical School, Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH.